Baik di Yunani maupun daerah-daerah belahan sebelah utara, penduduk yang ditaklukkan Philip memandang kematian Philip merupakan kesempatan bagus untuk menghalau dan menumbangkan kekuasaan cengkeraman Macedonia. Tetapi, hanya dalam tempo dua tahun sesudah naik tahta, Alexander sudah mampu mengatasi kedua daerah itu. Sesudah itu perhatian dialihkan ke Persia.

Selama dua ribu tahun bangsa Persia menguasai wilayah yang amat luas, membentang mulai dari Laut Tengah hingga India. Kendati Persia tidak lagi berada dalam puncak kehebatannya, namun masih tetap merupakan lawan yang tangguh dan disegani, kekaisaran yang paling luas, paling kuat dan paling kaya di muka bumi.

Alexander melancarkan serangan pertamanya ke Persia tahun 334 SM. Karena dia harus menyisihkan sebagian pasukannya di dalam negeri untuk memelihara dan mengawasi inilik Eropanya, Alexander cuma punya 35 000 tentara yang menyertainya tatkala dia melakukan petualangan berani matinya, suatu jumlah kecil tak berarti jika dibandingkan dengan kekuatan Angkatan Bersenjata Persia. Di samping sejumlah kemalangan yang menimpanya, Alexander memenangkan serentetan kemenangan dalam gempurannya terhadap pasukan Persia. Ada tiga faktor yang menjadi sebab kemenangannya. Pertama, pasukan yang ditinggalkan ayahandanya, Philip, betul-betul terlatih dan terorganisir baik, lebih baik dari pasukan Persia. Kedua, Alexander sendiri seorang panglima perang yang genius, mungkin paling genius di sepanjang jaman. Ketiga, keberanian Alexander sendiri. Meskipun dia memimpin tahap-tahap pertama pertempuran belakang garis front, keputusan Alexander adalah memimpin sendiri pasukan berkuda yang memberi pukulan menentukan. Ini merupakan cara yang penuh resiko dan dia sering terluka dalam pertempuran macam begini. Tetapi pasukannya menyaksikan dengan mata kepala sendiri bahwa Alexander betul-betul tidak kepalang tanggung menghadapi bahaya dan tak mau membebankan risiko pada pundak orang lain. Hal ini membawa akibat langsung dalam hal peningkatan moral prajurit yang meyakinkan.

Pertama Alexander memimpin pasukannya menerjang Asia Kecil, menghajar habis pasukan kecil Persia yang ditempatkan di situ. Kemudian dia bergerak menuju utara Suriah, menggilas pasukan besar Persia di kota Issus. Rampung ini dia balik badan menyerbu arah selatan, dan sesudah terlibat pertempuran berat dan sulit sepanjang tujuh bulan, dia berhasil menaklukkan kota pulau Phoenicia Tyre yang kini bernama Libanon. Tatkala Alexander sedang bertempur di Tyre, dia terima pesan dari Raja Persia mengwarkan separo kerajaannya buat Alexander asal saja Alexander bersedia menyetujui perjanjian perdamaian. Salah seorang jendral Alexander, Parmenio, mengganggap tawaran bagus dan layak diterima. “Jika aku Alexander, tawaran itu kuterima.” Apa jawab Alexander? “Begitu pula aku, andaikata aku ini bernama Parmenio.”